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优发国际手机登录马瑜婷团队解析精神应激调控抗肿瘤免疫的重要机制

 

长久以来,人们一直怀疑精神压力与肿瘤之间存在联系。流行病学调查显示:焦虑、抑郁等精神障碍在肿瘤患者中普遍存在,实际发病率常常被低估。此外,手术、放化疗等也可能诱发或加重焦虑、抑郁等精神障碍。然而,精神应激是否影响癌症的发生、进展及治疗结局尚无定论。与此相关的临床研究、流行病学调查及荟萃分析也常常结论相左。究其原因,可能包括:干扰精神状态的因素众多;研究易受主观因素影响;对照人群的设定困难;不同肿瘤类型、分期及治疗方案的差异较大。

免疫应答异常与肿瘤的发生、发展密切相关,而免疫系统在肿瘤治疗过程中也发挥着至关重要的作用。新近的研究表明:化疗药物不仅可以直接杀伤癌细胞,还可以激活抗肿瘤免疫应答,进而清除大量残余的癌细胞、阻止癌症的转移和复发。局部放疗能使辐照部位的肿瘤负荷缩小,并激活免疫应答使得其它部位肿瘤病灶消退。针对特定分子靶点(如CDK4/6ACAT1AXL等)设计的靶向药物也可能产生激活免疫应答的副作用。以免疫检测点阻断、嵌合抗原受体T细胞等为代表的免疫治疗取得了革命性的突破。尽管免疫治疗的应答率亟需提升,新型副反应带来了严峻挑战,但不可否认的是,该策略为持久控制肿瘤带来了真实的希望。由此可见,激活机体抗肿瘤免疫应答是肿瘤治疗的必由之路。该领域悬而未解的重要问题是:精神压力是否影响肿瘤治疗过程中的抗肿瘤免疫应答,相关机制如何?

20199月9日,Nature Medicine杂志在线发表了中国医学科学院优发国际手机版客户端马瑜婷团队的最新研究成果,解析了精神压力导致的神经内分泌系统与免疫系统之间的对话机制,以及其对免疫治疗、化疗结局的影响。

 

 

马瑜婷团队借助小鼠重复社交挫折(Social defeat, SD)模型、急性束缚(Acute restraint, AR)模型诱导小鼠精神应激,并通过旷场、明暗盒、仪容整理、社交躲避等多种行为学测试指标来量化小鼠的焦虑及抑郁表型。在小鼠皮下移植瘤(肺癌、肠癌及骨肉瘤)模型、致癌物诱导的原发肺癌及肠癌模型中,该团队发现精神应激可阻碍化疗、肿瘤疫苗、PD-1单抗治疗的效果。通过系统性解析肿瘤免疫微环境及外周血中免疫细胞群及可溶性因子,该团队证实:精神应激可导致肿瘤局部及全身系统性的免疫抑制,SD预处理可重编程浸润肿瘤的DC细胞的转录组,抑制肿瘤微环境中的Th1/Tc1应答,还可以负调外周血中多种重要细胞因子、趋化因子的表达。

免疫细胞表达多种神经递质受体和激素受体,这是神经内分泌系统调控免疫系统的重要分子基础。为探索精神应激抑制抗肿瘤免疫的分子机制,该团队分析了皮质酮、血清素及去甲肾上腺素的水平。为期10天的SD 预处理可使小鼠外周血中皮质酮水平持续升高,而血清素及去甲肾上腺素水平则持续降低。SNRI类抗抑郁药可提升血清素、去甲肾上腺素水平,有效缓解 SD 小鼠的焦虑症状,但无法改善化疗效果。GR拮抗剂不仅可以显著缓解小鼠的焦虑表型,还能明显改善化疗、肿瘤疫苗及PD-1单抗的治疗效果。通过深入解析相关分子机制,该团队证实:精神压力诱导的皮质酮上调可使DC细胞内Tsc22d3表达增强,而该分子可抑制肿瘤内DC细胞的I型干扰素应答,并下调其MHC-I/II抗原提呈途径相关分子的表达。在正常小鼠中,人为给予外源性糖皮质激素、或使小鼠的DC细胞特异性过表达Tsc22d3,化疗及免疫治疗的应答效率显著下降。反之,条件性敲除小鼠DC细胞的Tsc22d3基因,即使施加SD预处理或人为给予外源性糖皮质激素,小鼠仍然可保持对化疗及免疫治疗的敏感性。

借助对肿瘤公用数据库的深入挖掘,以及与南通市肿瘤医院、中山大学肿瘤防治中心多个团队的密切合作,该研究还比较了:肿瘤患者与正常人cortisol水平的差异;肿瘤患者心境状态量表打分与外周血cortisol水平、外周血cortisol水平与PBMCTSC22D3表达水平之间的相关性。他们还发现了肺癌(有吸烟经历者)、肠癌、胃癌组织中高水平的TSC22D3表达与不良预后具有相关性,而受TSC22D3抑制的I型干扰素应答代表基因CXCL9CCL5的低表达也与不良预后显著相关。该工作从精神应激调控抗肿瘤免疫的全新角度深入探索了神经内分泌系统与免疫系统交互作用的分子机制,为肿瘤防治提供全新的理论依据、潜在的治疗靶点及可行的治疗策略。

 

图:精神应激影响肿瘤进程及化疗效果

 

 

特别值得一提的是,糖皮质激素类药物,如地塞米松,泼地尼松等在临床被广泛应用,包括自身免疫性疾病及严重炎症反应的控制,预防和减缓肿瘤化疗的副作用,作为抗肿瘤药物来诱导血液肿瘤细胞的死亡,或者作为血小板减少征的治疗药物等。随着免疫系统在抗肿瘤治疗过程中的关键作用被发现,糖皮质激素作为强效的免疫抑制剂是否应该在癌症治疗中广泛应用,是否会影响肿瘤控制效果,应用的剂量、时间点及时长如何优化,将有待细致解答。

优发国际手机版客户端副研究员杨衡博士、助理研究员夏琳博士、南通大学附属肿瘤医院陈健主任医师为论文共同第一作者;马瑜婷研究员和优发手机版官网荣誉教授、法国巴黎第五大学Guido Kroemer教授为本论文的共同通讯作者。该研究还得到了来自南通大学附属肿瘤医院施民新副院长、法国及澳大利亚的多个团队合作者的热情支持。该研究能顺利完成,要特别感谢国家自然基金委、国家重点研发计划、中国医学科学院医学与健康科技创新工程、江苏省杰出青年基金等项目的大力资助。

文章链接:https://www.nature.com/articles/s41591-019-0566-4